Goto A, et al.; JPHC Study Group. Hemoglobin a1c levels and the risk of cardiovascular disease in people without known diabetes: a population-based cohort study in Japan. Medicine (Baltimore). 2015; 94: e785.

コホート

対象11保健所の管轄行政区内に居住し，1990年（コホートI）または1993年（コホートII）の健診を受けたJPHC研究の対象者（コホートI: 40～59歳，コホートII: 40～69歳）のうち，追跡健診とあわせて実施された，HbA1c値測定および糖尿病や生活習慣に関する質問票調査からなるJPHC Diabetes Studyの第1回（1998～2000年）または第2回（2003～2005年）のいずれか（ベースライン調査）に参加した35197人（冠動脈疾患および脳卒中発症に関するデータのない2保健所に属する対象者のデータは除外）。
このうち，心血管疾患既往のある1004人，癌の既往のある984人，および健診データに不備のある4150人を除いた29059人を，2009年12月31日（コホートI）または2008年12月31日（コホートII）まで追跡。
追跡期間の中央値は9.4年間（23万8456人・年）。

ベースライン時にすでに糖尿病と診断されていた人は1780人。
糖尿病と診断されていない人については，HbA1c値に基づき，以下の6つのカテゴリーに分類した。
　　5.0％未満（2008人），5.0～5.4％（8177人），5.5～5.9％（12450人），6.0～6.4％（3635人），6.5％以上（1009人），糖尿病（1780人）

結　果

◇　対象背景
HbA1cが低いカテゴリーにくらべ，HbA1cが高いカテゴリー，および糖尿病の人で高い値を示していたのは年齢，喫煙および禁煙者の割合，BMI，血圧，non-HDL-C，脂質低下薬服用率，身体活動の割合および摂取エネルギーで，低い値を示していたのはHDL-C。

追跡期間中の脳卒中の発症は770件（うちラクナ梗塞226件，非ラクナ脳梗塞232件，出血性脳卒中311件，病型不明1件）で，冠動脈疾患（CHD）の発症は165件（うち心筋梗塞の確定診断129件，心筋梗塞の可能性が高いものが12件，心臓突然死が24件）であった。

◇　HbA1cと心血管疾患（CVD）死亡リスク
HbA1cおよび糖尿病のカテゴリーごとの，心血管疾患発祥の多変量調整ハザード比^†（95％信頼区間）は以下のとおりで，CVDおよび脳卒中については二次関数的な（quadratic）関連がみとめられ，脳卒中病型別にみてもおおむね同様であったが，出血性脳卒中ではHbA1cが低いカテゴリーにおいて，高いカテゴリーよりもハザード比が高くなっていた。一方，CHDについては線形の有意な関連がみとめられた。
糖尿病をもつ人のCVDおよびその内訳のリスクは，出血性脳卒中を除いていずれも有意に高かった（vs. HbA1c 5.0～5.4％）。
（^†年齢，性，管轄保健所，BMI，喫煙，スポーツ・身体活動，飲酒，収縮期血圧，non-HDL-C，HDL-Cで調整）

・CVD
　　5.0％未満: 1.50（1.15-1.95），5.0～5.4％: 1.00（対照），5.5～5.9％: 1.01（0.85-1.20），6.0～6.4％: 1.04（0.82-1.32），6.5％以上: 1.77（1.32-2.38）
　　［線形の関連のP＝0.069，二次関数的な関連のP＜0.001］
　　糖尿病: 1.81（1.43-2.29）

・脳卒中
　　1.55（1.17-2.05），1.00，0.99（0.82-1.20），0.97（0.74-1.26），1.80（1.30-2.50）
　　［線形の関連のP＝0.24，二次関数的な関連のP＜0.001］
　　糖尿病: 1.79（1.38-2.31）

・出血性脳卒中
　　1.72（1.14-2.60），1.00，0.97（0.73-1.29），0.87（0.57-1.32），1.15（0.63-2.09）
　　［線形の関連のP＝0.27，二次関数的な関連のP＝0.018］
　　糖尿病: 1.23（0.76-1.97）

・虚血性脳卒中
　　1.47（0.996-2.15），1.00，1.00（0.78-1.29），1.06（0.75-1.51），2.29（1.53-3.42）
　　［線形の関連のP＝0.011，二次関数的な関連のP＜0.001］
　　糖尿病: 2.19（1.60-3.09）

・ラクナ梗塞
　　1.41（0.81-2.46），1.00，0.94（0.65-1.35），1.10（0.68-1.80），2.21（1.20-4.06）
　　［線形の関連のP＝0.067，二次関数的な関連のP＝0.066］
　　糖尿病: 2.38（1.54-3.68）

・非ラクナ脳梗塞
　　1.51（0.89-2.58），1.00，1.07（0.75-1.52），1.02（0.62-1.69），2.47（1.43-4.25）
　　［線形の関連のP＝0.066，二次関数的な関連のP＝0.006］
　　糖尿病: 1.99（1.26-3.16）

・CHD
　　1.23（0.57-2.56），1.00，1.09（0.71-1.67），1.42（0.83-2.43），1.92（0.96-3.85）
　　［線形の関連のP＝0.046，二次関数的な関連のP＝0.61］
　　糖尿病: 1.94（1.11-3.41）

HbA1cとCVDとの二次関数的な関連は，さらに腎機能障害，肝機能障害，貧血，およびBMI低値の人を除外した解析のいずれにおいても同様にみとめられた。

男女別に解析を行うと，男性では，HbA1c 5.0～5.4％に対して，5.0％未満，6.5％以上，および糖尿病におけるCVD発症の多変量調整ハザード比^†の有意な増加がみとめられた。一方，女性では，HbA1c 5.0～5.4％に対し，有意なCVDリスク増加がみられたのは6.5％以上および糖尿病のみであった。


◇　結論
日本人一般住民を対象とした前向きコホート研究において，HbA1c（とくに低値）と心血管疾患（CVD）発症リスクとの関連を検討した。9.4年間（中央値）の追跡の結果，ベースライン時に糖尿病を有さない人において，HbA1cが低値（5.0％未満）および高値（6.5％以上）のいずれの場合もCVDおよび脳卒中の発症リスクが有意に高くなるという，二次関数的な関連がみとめられた。HbA1cと冠動脈疾患の発症リスクは，線形の関連を示していた。以上のように，糖尿病の人のみならず，糖尿病と診断されていないがHbA1c高値の人や，HbA1c低値の人においてもCVDのリスクが高い可能性が示された。