[editorial view] Framingham Heart Studyと脂質低下治療

疫学研究により心血管病の自然歴が分かります。治療の第1歩はそこにあるのではないでしょうか。

臨床試験の結果を疫学サイドからはどう解釈するのか興味がありますし,疫学研究を重ねて検討することにより,臨床試験への理解が深まり,示唆されることも少なくないことが期待されます。

寺本 民生 帝京大学医学部内科

Framingham Heart Study
脂質が冠動脈疾患(CAD)の危険因子であることを指摘
1961
高コレステロール血症はCADの進展と関連する。総コレステロール(TC)高値はCADの危険因子であることを示す。
Kannel WB et al: Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience; the Framingham study. Ann Intern Med. 1961; 55: 33-50pubmed

1971
最初の詳細な脂質評価:TCにより,Sf 0~20β(低比重リポ蛋白),LDL-CがCADの進展の予測因子であることを示す。
Kannel WB et al: Serum cholesterol, lipoproteins, and the risk of coronary heart disease; the Framingham study. Ann Intern Med. 1971; 74: 1-12pubmed

1977
HDL-CがCADの独立した防御因子であることを発表。
Gordon T et al: High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. Am J Med. 1977; 62: 707-14pubmed

1983
TC/HDL-C>6,LDL-C/HDL-C>4はCADのハイリスクであることを指摘。
Castelli WP et al: Summary estimate of cholesterol used to predict oronary heart disease. Circulation. 1983; 67: 730-4pubmed


CADの危険因子として最初に同定されたのが総コレステロール(TC)だった理由は,フラミンガム研究開始当時はまだ検査法も少なく,脂質に関する検査項目はTCとリン脂質くらいだったからです。

1969年から検査項目にリポ蛋白やトリグリセリドが加わりましたが,TCが高いとCADを起こしやすいという所見の与えた影響は大きかったのです。CADと脂質の関係が判明したゆえに,その中で特に影響の大きい因子は何かということが検討されるようになったのです。

LDL-Cを問題視している臨床医は60年代からいましたが,フラミンガム研究がそれを検証したわけです。

その他の疫学研究,臨床試験
1958
Seven Countries Study開始
フィンランド,オランダ,イタリア,旧ユーゴスラビア (クロアチア,セルビア),ギリシャ,米国,日本で,1958~'64年の結果を基準値として25年間追跡調査し,異なる文化圏において総コレステロール(TC)と冠動脈疾患(CAD)による長期死亡率との関連を検討。食習慣の違いでコレステロール値が違い,それによりCAD発症にも差があることが明らかになってくる。

1973
Multiple Risk Factor Intervention Trial: MRFIT開始
CADにおける多因子介入プログラムの有効性を検討するMRFITが開始され,三大危険因子のうち高血圧,喫煙を是正しても,脂質の低下が不十分な場合はCADを十分に予防できないことを示し,アメリカの脂質値の基準値決定に大きく影響を与えた。

1984
Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: LRC-CPPTの結果発表
高脂血症治療によるTC,LDL-C低下によりCADを抑制できることを証明したランドマーク的試験。
Lipid research clinics program: The lipid research clinics coronary primary prevention trial results. 1. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA. 1974; 251: 351-64pubmed

1987
Helsinki Heart Studyの結果発表
フィブラート系薬剤群はプラセボ群と比べCADを34%低下。それまでの介入試験で最大の予防効果を示した。
Frick MH et al: Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987; 317: 1237-45pubmed

1994
Scandinavian Simvastatin Survival Study: 4Sの結果発表
スタチン系薬剤によるCADの二次予防効果を示し,このころから脂質低下介入試験が本格化し,徹底的な脂質低下を目指し始めた。
Scandinavian simvastatin survival study group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease; the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383-9pubmed

1995
West of Scotland Coronary Prevention Study: WOSCOPSの結果発表
スタチン系薬剤によるCADの一次予防を示した。
Shepherd J et al for the west of Scotland coronary prevention study group: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995; 333: 1301-7pubmed

1998
Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study: AFCAPS/TexCAPSの結果発表
平均的コレステロール値の患者において,スタチン系薬剤によるCADの一次予防効果を示した。
Downs JR et al for the AFCAPS/TexCAPS research group: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels; results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998; 279: 1615-22pubmed

1998
Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease: LPIPDの結果発表
平均的コレステロール値の患者において,スタチン系薬剤による二次予防効果を示した。
The long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease (LIPID) study group: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998; 339: 1349-57pubmed
スタチン系薬剤による脂質低下(特にLDL-C低下)の安全性,有効性が証明され,次はLDL-Cをどこまで下げるかに焦点が移り,2000~2004年,TNTREVERSALESTABLISHPROVE IT-TIMI 22ALLIANCEなど次々にランダム化試験の結果が発表された。 また時を同じくして,LDL-C低下療法を必要とするハイリスク患者同定のために,ASCOT-LLACARDSPROSPERなどが発表された。

2006
Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese: MEGAの結果発表日本国旗のマーク
日本人において,スタチン系薬剤による安全性およびCADの一次予防効果を示す。
Nakamura H et al for MEGA study group: Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA study). a prospective randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1155-63pubmed


フラミンガム研究の大きな功績の一つは,どういう人が動脈硬化になりやすいかということを,早い時期から数値化して明確に示してきたことです。

高脂血症治療においても, 疫学研究の所見を介入試験で証明・確認し,その結果がガイドラインに反映されています。

現在の高脂血症の診断・治療ガイドラインはフラミンガム研究がその骨格を作ったと言っても過言ではないのです。

図1

Framingham Heart Study
1998
危険因子レベルおよび集積による10年間のCAD発症リスクを男女別に算出する「フラミンガム・リスクスコア」を発表。
Wilson PW et al: Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998; 97: 1837-47pubmed

ガイドライン
2001
全米コレステロールプログラム第3次「成人高コレステロール血症の診断・評価・治療ガイドライン」(NCEP-ATP III)に「フラミンガム・リスクスコア」を反映。



NIPPON DATA 日本国旗のマーク
2006
NIPPON DATA80より10年間のCAD死,脳卒中死,心血管死の確率を男女別にみる「循環器疾患リスク評価チャート」が発表される。
NIPPON DATA80 Research Group: Risk assessment chart for death from cardiovascular disease based on a 19-year follow-up study of a Japanese representative population. Circ J. 2006; 70: 1249-55pubmed

ガイドライン
2007
日本国旗のマーク「動脈硬化性疾患診療ガイドライン2007年版」に「循環器疾患リスク評価チャート」収載予定。



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